导读
日前，德国马克斯・普朗克煤炭研究所所长、2022年诺贝尔化学奖获得者BenjaminList团队报道了一种Br?nsted酸催化烯烃与原位生成的N-Boc-formaldimine的高度对映选择性、反电子需要（inverse-electron-demand）的hetero-Diels?Alder反应。其中，该方案以苯乙烯或1,1-二取代烯烃为底物，合成了具备价值的1,3-氨基醇衍生物。同位素标记研究和动力学剖析揭示了一种不同一般的机理，并涉及f嗪（oxazinium）中间体的形成。
（图片来源：JAmChemSoc）
正文
烯烃的直接官能团化是一类极具价值的方案，如烯烃参与二羟基化和氨基羟基化反应，可直接获得具备价值的1,2-二醇和1,2-氨基醇。同时，烯烃参与的Prins型oxy-oxymethylation是合成1,3-二醇的有效办法（Figure1a）。然而，对于烯烃参与oxy-aminomethylation合成1,3-氨基醇的办法，现在尚未有有关的研究报道。值得注意的是，手性1,3-氨基醇是一类极具价值的砌块，广泛存在于各类上市的抗抑郁药中，如(S)-度洛西汀、(R)-氟西汀和(R)-托莫西汀（Figure1b）。现在，对于合成手性1,3-氨基醇的办法主要集中于过渡金属催化剂的不对称氢化、烯丙醇的氢胺化、预官能团化底物的分子间C-H胺化和aza-aldol反应。然而，通过烯烃官能团化合成1,3-氨基醇的反应，却较少有有关的研究报道。作者设想，烯烃可与N-Boc-formaldimine进行催化不对称[4+2]-环加成反应，形成相应的f嗪酮（oxazinanones），这是一种有价值的1,3-氨基醇前体。日前，BenjaminList团队报道了一种Br?nsted酸催化烯烃与原位生成的N-Boc-formaldimine的高度对映选择性、反电子需要的hetero-Diels-Alder反应（Figure1c）。该办法提供了一种便宜、可扩展和直接的办法，可从烯烃合成具备价值的药物分子，如(R)-氟西汀。欢迎下载化学加脚本到手机桌面，合成化学产业资源聚合服务平台。
（图片来源：JAmChemSoc）
首，作者以叔丁基(羟甲基)氨基甲酸酯1a（N-Boc-formaldimine前体）与苯乙烯2a作为模型底物，进行了有关反应条件的筛选（Table1）。当以IDPi6b（1mol%）作为手性催化剂，在CHCl3溶剂中-25oC反应，可以73%的收率得到产物3a，er为97:3。
（图片来源：JAmChemSoc）
在获得上述比较好反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Figure2）。首，苯乙烯的芳基上含有一系列不同电性取代基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物3a-3n，收率为42-81%，er为94:6-99:1。其中，1,4-二乙烯基苯底物，只进行单官能团化反应，如3c。第二，含有杂芳基取代的烯烃，如噻吩基、苯并呋喃基和苯并噻吩基，也是适合的底物，获得相应的产物3o-3q，收率为76-87%，er为93:7-955:45。除此之外，α-烷基取代的苯乙烯与α,α-二烷基取代的烯烃，也与体系兼容，获得相应的产物3r-3w，收率为23-71%，er为93:7-99:1。
（图片来源：JAmChemSoc）
紧接着，作者对反应的用性进行了扩展（Figure3）。以苯乙烯与1a为初始底物，在上述标准条件下反应，可制备中间体3a。3a在LiAlH4THF条件下进行开环反应，可制备氨基醇中间体8，其是合成抗抑郁药(R)-氟西汀、(R)-托莫西汀等的前体。中间体8与对氯氟甲苯在NaH与HClEt2O条件反应，可制备(R)-氟西汀盐酸盐（9），总收率为60%，er为965:35。
（图片来源：JAmChemSoc）
比较后，作者对反应的机理进行了研究（Figure4）。首，β-d-苯乙烯的立体专一性验表明，IDPi6b催化的反应可能遵循协同的、可能异步（asynchronous）的[4+2]型环加成渠道（Figure4a）。18O-标记底物的验结果表明，烯烃对亚胺离子I的亲核进攻仅发生在羰基氧原子上（Figure4b）。同时，通过1HNMR监测反应揭示了异丁烯（10）的预期形成与几种副产物，包含叔丁醇（11）、异丁烯环加合物12和亲电二聚物13。化合物12和13的察看表明，发生了角逐性的off-pathway副反应，这可以讲解在所需的转化中需要过量的烯烃2来达成高产率。短寿命且高度亲电的亚氨基离子I的迅速转化，或许会致使上述副产物的形成。值得注意的是，一流的核磁共振研究揭示了长寿命反应中间体II的形成，其尖锐的31P核磁共振信号与游离催化剂的宽信号不同（Figure4e）。这一察看表明，异丁烯从离子中间体II释放到产物3a，这可能发生在立体化学打造后，是反应中的周转限制（turnover-limiting）步骤。
第二，为了知道催化剂有哪些用途，用不同催化剂浓度的可变时间归一化剖析（VTNA）研究了IDPi6b的反应级数。研究结果表明，只有一个催化剂分子参与了反应的对映决定（enantiodetermining）步骤。然而，也不排除在后续步骤中可能涉及多个催化剂分子的可能性。作者觉得，因为中间体II的高稳定性，第二个催化剂分子可能能够帮助异丁烯从II中释放出来，从而提供产物3a。为了进一步研究这一假设，作者将外消旋催化剂rac-6b的反应速率与标准对映选择性反应的反应速率进行了比较，并察看到速率提升了14倍（Figure4d）。这一察看表明，异手性催化剂混合物的存在会致使中间体II的更衰变，从而加速整体反应，这支持了多个催化剂分子参与II消耗的假设。
基于上述的研究与有关文献的查阅，作者提出了一种适当的反应机理（Figure4f）。首，催化循环由底物1a的质子化和随后的水消除引发，生成亚胺离子I。因为I的高亲电性，或许会发生角逐性副反应，生成副产物12和13。第二，烯烃2a和亚胺离子I之间的对映决定步骤将以协同方法进行，从而产生第二反应中间体II。随后，作者提出了两种可能的渠道来结束循环，即从II中连续消除异丁烯，这可以通过第二个催化剂分子来帮助生成产物3a，或者用水促进从II中消除叔丁醇来提供所需的产物3a。
（图片来源：JAmChemSoc）
总结
BenjaminList团队报道了一种Br?nsted酸催化烯烃与亲电试剂1a的高度对映选择性环加成反应，合成了一系列手性f嗪酮衍生物。其中，催化剂IDPi6b对于反应至关要紧，可使广泛底物均具备高度的对映选择性。通过进一步的衍生化，还可制备具备价值的1,3-氨基醇衍生物。机理研究表明，反应涉及协同渠道进行[4+2]-环加成与形成中间体II的过程。同时，第二个催化剂分子可能能够帮助再生催化循环。对这种不一般中间体的说明不只丰富了对IDPi催化反应的理解，也为反应动力学的潜在渠道提供了线索。文献详细情况：
CatalyticAsymmetricCycloadditionofOlefinswithInSituGeneratedN?Boc-FormaldimineMarianGuillén,MarkusLeutzsch,BenjaminList*JAmChemSoc2024
DOI：101021jacs4c13538
Tags：科研
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